Ο ιρλανδικής, γερμανικής και ινδιάνικης (Τσερόκι) καταγωγής ηθοποιός γεννήθηκε στο Όνσμπορο του Κεντάκι. Είναι το τελευταίο από τα τέσσερα παιδιά του μηχανικού Τζον Κρίστοφερ Ντεπ και της σερβιτόρας Μπέτι Σου Ντεπ. Έζησε μια πολυτάραχη εφηβεία.
Τον πρώτο του πρωταγωνιστικό ρόλο είχε στην ταινία Ο παίδαρος (1990) του Τζον Γουότερς. Την πρώτη του μεγάλη κινηματογραφική επιτυχία όμως είχε ως Έντουαρντ στην ταινία Ο Ψαλιδοχέρης (1990). Προτάθηκε για Χρυσή Σφαίρα για την ερμηνεία του στην ρομαντική κωμωδία Μπένι και Τζουν (1993).